【科学新闻】奥密克戎浪潮波揭示了人类免疫的什么？
免疫学家已经开始研究如何预防新型冠状病毒病毒的多种变体。他们的研究产生了丰富的见解和一些意想不到的事情。
《自然》杂志新闻特写 Cassandra Willyar
2022年2月1日
在一月份奥密克戎病例浪涌期间菲律宾一名医务人员在配制COVID-19疫苗针剂。
没有人料想到奥密克戎会如此迅速地横扫全球。尽管该变体引起的浪涌正开始从许多国家下降，但是全世界范围内的病例数依然在增长。一月份最后这一周目睹了大约新增2300万确诊病例；既往每周高峰数超过500万例。陷入困境的公共卫生官员们依然在努力遏制病毒的扩散以便COVID-19患者不会压垮医院。奥密克戎变体还给免疫学家们带来新的紧迫难题。起初的数据提示围绕COVID-19病毒原始版本设计的现有的疫苗对感染该变体并没有太大的保护作用，即使是它们看似降低住院或死亡的风险。有两剂信使RNA疫苗提供的保护作用在第二剂接种数月内就见到不足40%。然而，第三剂“加强针”似乎有帮助。一个报告发现在第三针接种后2周时对感染的保护作用大约是60–70%，同时对严重疾病的保护作用看似强劲。“这令人十分鼓舞，”奥尔良健康与科学大学波特兰分校免疫学家Mark Slifka说道。这也带来一点惊喜。为何与针对病毒原先棘蛋白（病毒用来进入细胞）的疫苗第三次相遇会对这种在其棘蛋白内有超过30种突变的变体起作用？人类免疫系统记住既往感染的能力是其特征性标志之一，但是并不保证有持久的反应。一些感染和免疫接种引发了终生的保护作用，但是对另一些感染来说，这种反应是轻微的，并且需要以加强针注射或新的重新配制的疫苗进行定期或经常性提醒。COVID-19迫使世界有机会对这个复杂而关键性生物学现象的复杂性进行探索。“这是一个令人着迷的自然性试验，”哥伦比亚大学纽约分校免疫学家Donna Farber说。“这简直是一个难以置信的机会来实时观察人类的免疫反应。”随着大约100亿份十几种COVID-19疫苗已经注入人们的手臂中同时全球有五个令人担忧的变体在涌动，科学家们正在努力回答关键性问题。疫苗接种会保护人们多长时间？这个保护是什么样子的?同时，当然了，针对COVID-19原先病毒所研发的一种疫苗对类似奥密克戎等其他变体是如何作用的?“我们只是处于发现浪潮的起始时刻，”宾夕法尼亚大学培尔曼医学院费城分校免疫学家JohnWherry说道。所发现的东西不仅对抗击COVID-19，而且对认识免疫记忆的最基本的特征中部分方面都是十分重要。让记忆永存
病原体进入人体后，免疫系统很快就开始发挥作用。但是针对病毒和细菌的特殊细胞可能需要几天才能加入战斗。这些B细胞和T细胞致力于根除感染；战斗结束后，它们记住了入侵者。密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院的免疫学家阿里·埃利贝迪说，B细胞“是第一反应者”。在第一次接触病原体的过程中，被激活的B细胞迅速分裂，分化成浆细胞，产生称为抗体的蛋白质。抗体可以标记可疑的入侵者进行破坏，有些抗体可能会与病原体的一部分结合，阻止其完全感染细胞。这些是“中和”抗体。加州拉荷亚免疫研究所的免疫学家谢恩·克罗蒂说：“它们是唯一能真正给你杀灭性免疫力的东西。这就是为什么研究人员通常使用这些抗体的存在作为免疫保护的标志。”到2020年9月，一些研究报告说，从新冠肺炎康复的人的中和抗体水平正在下降。一些专家表示担心，因此对新型冠状病毒的免疫作用可能会转瞬即逝。
奥密克戎来自哪里？三个关键理论
然而，免疫学家并不惊讶。感染后抗体应该会减弱。立即产生抗体的短命B细胞迅速死亡。“这是我们永远都知道的事情，”免疫学家、佐治亚州亚特兰大埃默里大学埃默里疫苗中心主任拉菲·艾哈迈德说。重要的是，如果病原体再次出现，身体是否会制造出能够针对病原体的长寿B细胞。这些细胞通常在称为生发中心的结构中发育，在感染过程中，生发中心出现在淋巴结中，并作为一种B细胞训练营。在那里，细胞繁殖并获得突变。只有那些产生最佳抗体的细胞，也就是那些最牢固地附着在病毒表面的细胞，才能存活下来。Ellebedy说，这“几乎是一个筛选过程”。在一个月左右的时间里，一些产生这些超级结合物的细胞变成了在血液中循环的记忆B细胞。它们不会产生抗体，但如果遇到病毒或其蛋白质，它们会迅速分裂，成为能产生抗体的浆细胞。其余的成为主要存在于骨髓中的长寿浆细胞，并分泌少量但稳定的高质量抗体。“这些细胞基本上和我们一起生活一辈子，”Ellebedy说。
感染后抗体水平下降是正常的。免疫学家真正想知道的是，会下降到哪里——或者这种下降是否会停止。2020年4月，艾哈迈德和他的团队开始研究从新冠肺炎康复的人。科学家发现，在感染后的头两三个月，这些人的抗体水平迅速下降。但是，大约四个月后，研究人员看到曲线开始变平。他们已经公布了前八个月的结果，但现在已经有了长达450天的数据，而艾哈迈德对他们所看到的感到鼓舞。到目前为止，“从曲线的形状来看，它看起来相当不错，”他说。“真的挺稳的。”
接种疫苗后的免疫反应或多或少与感染后的情况相似，但有一个主要区别。在新型冠状病毒感染中，免疫系统遇到的是整个病毒。然而，最有效的疫苗只使用一种病毒蛋白来引发反应：刺突。接种疫苗后，抗体水平是否也会稳定下来，还不清楚。Wherry和他的同事分析了61人第一次注射后6个月的免疫反应，发现抗体水平在第二次注射后大约一周达到峰值，然后在几个月内迅速下降。在那之后，它们衰减得更慢了。
“杀伤性”免疫细胞仍然能识别奥密克戎变异体
随之而来的是保护力度的下降。这些疫苗早在2020年12月就在一些国家广泛使用，最初显示出令人印象深刻的效果。但到2021年7月，突破性感染的报告开始浮出水面。来自以色列的数据表明，在5个月的时间里，这种疫苗的抗感染保护率从95%下降到仅39%，以色列已经使用辉瑞-生物技术公司的基因疫苗发起了一场积极的疫苗接种运动。这些数字让人们觉得疫苗似乎步履蹒跚，不稳定。研究人员发现，随着时间的推移，它确实失去了控制感染的能力。但是疫苗保留了预防严重疾病的能力。对感染的保护可能正在减弱，但对住院治疗的保护似乎正在保持。“人们可能会有多年的保护性免疫，”克罗蒂说。细胞会拯救我们
免疫记忆不仅仅依赖于抗体。即使当抗体水平下降时，记忆B细胞也能识别出一个重返的入侵者，分裂并迅速开始大量生产抗体来对抗它。至少在短期内，记忆B细胞的反应会随着时间的推移而改善。接种疫苗六个月后，惠瑞研究中的个体不仅对最初的新型冠状病毒病毒有反应，而且对其他三种变异病毒也有反应。然后是T细胞，免疫记忆的第三根支柱。一旦接触到抗原，它们就会繁殖成一个效应细胞池，用来消灭感染。杀伤性T细胞迅速分裂，杀灭被感染的细胞，各种类型的辅助T细胞分泌化学信号，刺激免疫系统的其他部分，包括B细胞。威胁过去后，其中一些细胞作为记忆性T细胞持续存在。
COVID疫苗的免疫力正在减弱——这有多重要？
而且病毒很难找到绕过T细胞反应的方法。这是因为一个个体的T细胞比另一个个体的T细胞可以识别病毒的不同部分。因此，一种病毒可能会变异以逃避一个体的T细胞反应，而在另一个个体却不是这样。“逃逸在人口层面上是没有意义的，”克罗蒂说。此外，T细胞可以看到抗体看不到的病毒部分(或刺突蛋白)，包括不太可能变异的部分。
几项研究发现，接种过疫苗或感染过新型冠状病毒的人对奥密克戎的T细胞反应和对德尔塔变异体的反应差不多，尽管有大量的突变的情况。对奥密克戎扩散的观察也表明，情况确实如此。T细胞的反应也可能有助于推动所谓的“脱钩”现象。在因过去的感染或疫苗接种而免疫力较高的地区，奥密克戎的病例数量迅速上升，但住院和死亡人数的增长要慢得多。
免疫力的进化
一种完美的疫苗将诱导一种免疫反应，这种反应不仅持久，而且足够广泛，可以在病毒变异和进化时抵御病毒。随着奥密克戎的肆虐，疫苗似乎失去了一些优势。但是免疫系统仍然有一些技巧来对付不断变化的病毒。其中一个技巧发生在生发中心内。在那里，B细胞训练不仅提高了抗体与其原始目标的结合程度；它还可以增加他们识别的结合位点的数量，增加他们识别变体的几率。“间接来说，疫苗接种的全部成功取决于生发中心有多强大，”Ellebedy说。教条认为，没有生发中心，“我们就没有记忆”。但这可能不完全正确。伊利诺伊州芝加哥西北大学费恩伯格医学院分校人类免疫生物学中心主任斯蒂芬妮·艾森巴特说，免疫系统有“一大堆其他途径”，这些途径更加细致入微，研究得也不够深入。艾森巴特和她的同事的研究表明，即使是缺乏生发中心能力的老鼠也能产生长寿的浆细胞。这些细胞是如何产生的还不完全清楚，但就像穿过生发中心的浆细胞一样，它们似乎与目标紧密结合。然而，新出现的数据表明，奥密克戎，能够在很大程度上避开过去感染或接种疫苗产生的抗体。辉瑞报告了一个奥密克戎的中和作用下降了25倍(与最初的新型冠状病毒相比)在接种了两剂疫苗的人群中。为什么三分之一剂量的加强剂可能会恢复保护还不完全清楚。有可能第三次注射只是同等地提高了所有抗体水平，包括一小部分可以识别奥密克戎的刺突蛋白中没有变化的部分。“从这些公司发布的一些数据中，我们已经知道抗体被非常非常有效地增强了，”惠瑞说。但是看起来第三次尝试可能会增加反应的广度。
以色列官员在一月份批准了第四剂新冠肺炎疫苗，希望能增强人们的免疫记忆。信用:阿米尔·利维/盖蒂
在一项研究中，研究人员评估了接受过Moderna、Pfizer–bion tech或Johnson & Johnson疫苗的人的血液，以评估他们的抗体中和含有新型冠状病毒变种刺突蛋白的病毒的效果。接受一两剂的人的血液几乎没有中和奥密克戎的能力。但是接受了增强剂量的基因疫苗的人的血液有效地对抗了这种变异。它们对奥密克戎的中和能力只比原始菌株低4-6倍。接种过两剂疫苗的人有记忆B细胞，可以与奥密克戎结合。有可能第三次注射会促使这些记忆细胞变成产生抗体的细胞。克罗蒂说:“记忆B细胞的主要工作之一是成为免疫系统猜测变异体可能长什么样的文库。Wherry提供了另一种可能性。助推器可能会触发生发中心的形成，引发B细胞的另一系列突变。“这是我们将密切关注的事情之一，”他说。
COVID是如何释放核糖核酸疫苗的力量的
Slifka认为，第一剂疫苗产生的抗体能很好地结合到易于获得的刺突蛋白特征上。当随后的剂量到达时，现有的抗体会迅速覆盖这些可接近的特征，留下不太容易接近的目标供B细胞抓住。然而，关于助推器的好消息伴随着一个警告。目前还不清楚升压保护会持续多久。来自英国的数据显示，这一趋势可能会迅速减弱。三剂辉瑞-生物泰克疫苗最初提供了70%的保护。但是到了10周，对感染的保护已经下降到45%。来自以色列的报告显示第四剂增强剂似乎不能有效提高保护作用。这表明，最好的下一步可能是开发奥密克戎专用的增强剂。辉瑞和Moderna已经在研究这种疫苗的mRNA版本。今年1月，辉瑞首席执行官阿尔伯特·布尔拉(Albert Bourla)表示，奥密克戎特异性疫苗应该可以在3月前推出。然而，到那时，许多人将已经感染了这种变体，并通过这种方式获得了一些免疫力。辉瑞还在研究一种疫苗，其中既包括最初病毒棘蛋白也包括奥密克戎棘蛋白。当然，最终目标是开发一种疫苗，可以提供持久的免疫力，而不需要多次注射来加强。神奇的成分
新型冠状病毒可以为如何改进疫苗提供了其他的学习机会。2019年，斯利夫卡和他的同事伊恩·阿曼纳发表了一篇评论分析了观察不同类型的疫苗，寻找可能有助于预测为什么一些疫苗会诱导持久免疫而另一些却不会的范式。在他们研究的疫苗类型中，最持久的保护作用往往来自活病毒疫苗。这些由已经被改变以致不会引起疾病的病原体所组成。因为它们很好地模拟了实际的感染，它们往往会引发持久的反应。但那些含有完整灭活病毒或病毒蛋白片段的疫苗也能激发良好的记忆力。斯利夫卡说，似乎重要的是抗原停留的时间。“人体不必长期感染，”他说。“但它必须在一定时间内保持对免疫系统的刺激。”Slifka和Amanna在论文中没有包括mRNA疫苗——这项技术并不常用——但这些似乎确实符合趋势。对于基因疫苗，抗原是由体内细胞(从基因模板)产生的。它只存在了几个星期。到目前为止的证据表明，免疫力也可能是短暂的。但是能够在体内复制的核糖核酸疫苗可能会带来更持久的免疫力。
为一种危险的呼吸道病毒而制造疫苗的竞赛
在动态活跃的大流行背景下，新型冠状病毒给科学家们带来了大量疫苗进行观察和比较，包括那些使用全灭活病毒的疫苗、蛋白质疫苗、或基于腺病毒的基因疫苗，如牛津-阿斯利康公司或强生公司的产品。惊喜不断。例如，强生公司这种疫苗接种后的反应比最初的mRNA疫苗引起的免疫反应弱，“然后随着时间的推移，它实际上开始变得更好，” 亚利桑那大学图森分校的免疫学家Deepta Bhattacharya说。“那里正在发生一些有趣的事情。”
科学家也渴望了解当人们把疫苗混合和匹配接种时会发生什么。一项名为Com-CoV的英国研究从疫情早期就开始观察这一现象。它的最新数据显示接受第一剂牛津-阿斯利康或辉瑞BioNTech疫苗，然后是摩迪纳公司疫苗的人比接受第二剂相同疫苗的人有更强的抗体反应。
“你可以把它想象成交叉训练，”韦瑞说。混合和匹配不同种类的疫苗可能会创造更灵活、多样的免疫记忆。
增加更多的目标也可能触发更好的保护。加州斯坦福大学的免疫学家巴厘·普伦德兰说，目前最有效的疫苗针对的是棘突蛋白，但T细胞可以看到整个病毒。他认为免疫记忆是由三根细线悬挂的巨大吊灯：一根代表抗体反应，一根代表记忆B细胞，第三根代表记忆T细胞。每一个都很重要，应该在疫苗设计中加以考虑。如果其中一或两条线被切断，“我们有信心站在它下面吗？”普兰德问道。
对新型冠状病毒具有广泛而持久的中和作用疫苗一直是一项艰巨的任务。这在很大程度上取决于病毒本身的性质。“如果人们看看呼吸道感染，这些在历史上一直很难预防，”艾哈迈德说。这适用于流感、呼吸道合胞体病毒，并且“我们确实在普通感冒时看到这一点”。对于全身性感染，如麻疹，病毒需要时间在体内传播并导致疾病。呼吸道感染就发生在入口处。对于这种病原体，预防严重疾病可能是任何人所能期望的最好结果。
然而，许多人仍然乐观。“每个人和他们的母亲现在都在研究新型冠状病毒，”佩雷尔曼医学院免疫学家斯科特·亨斯利说。这种兴趣的激增导致了免疫学家分析免疫反应能力的显著进步。这些见解可能最终有助于他们解开一种疫苗的配方，这种疫苗能提供持久、广泛的保护。
“有什么神奇的秘方？”普兰德问道。“这里面隐藏着一个深刻的谜团，一个根本性的挑战，如果这个问题得到解决，将对疫苗学产生变革性的影响。”
声明：本信息来自互联网转载，本站仅仅分享信息不保证真实性、实时性、有效性、准确性，信息仅供参考。建议大家不信遥不传遥。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益又或者信息不真实等情况请发邮件到2435147949@qq.com 告知，本站会第一时间删除！谢谢！
