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网络药理学对于研究中医和中药的小伙伴来说肯定不陌生，它通过构建网络来进行系统性和整体性的分析，更符合中医整体治疗的理念。然而，纯网络药理学在22年的发文量不容乐观，因为分析方法较单一，且受制于有限的数据库资源，因此想要做出特色、做出亮点是很难的。

但是网络药理学本身在系统性和整体性上具有优势，尤其在研究药物治疗疾病的机制中，可以很好的强调信号通路的多途径调节网络。因此，陷入纯网药漩涡的伙伴们，何不尝试下加入实验验证或是整合其他分析，是很容易突破5分+的！

今天小编就给大家推荐一篇2022年发表且质量较高的，整合网络药理学和代谢组学分析的文章，旨在探究红花逍遥片（HHXYT）介导激素合成治疗乳腺增生症（MGH）的作用。发表的杂志是frontiers in pharmacology，影响因子5.810。希望这篇文章可以给大家的网络药理学文章带来新的出路，也为后续的课题设计提供思路。

分析流程

本研究构建了疾病大鼠模型，采用液相色谱-飞行时间质谱，结合代谢组学分析，筛选了血清内源性差异代谢物；随后通过网络药理学方法分析HHXYT的成分和可能的疾病治疗靶点。最后通过整合分析，筛选了药物治疗疾病的关键靶点和成分，并在细胞上开展了性激素合成实验，作为体外验证的结果。

分析结果

1、HHXYT在MGH模型上的药效学结果

本研究首先评估了HHXYT在MGH上的药效学结果，并发现疾病模型下的小鼠乳头直径是明显增大，血清雌二醇水平显著升高，孕酮水平显著降低。而经过不同剂量HHXYT治疗后，乳头直径、血清雌二醇和孕酮水平都被显著逆转了（图2A-C）。组织学层面的结果也提示，MGH组存在明显的乳腺组织增生，但经过药物治疗后，乳腺增生又明显减轻了（图2D-F）。这些结果说明，HHXYT对于MGH治疗效果显著。

2、筛选HHXYT原型和代谢物的表征，及潜在靶点的功能富集分析

通过对大鼠进行HHXYT灌胃处理，研究从大鼠血浆中获得了22个原型和32种代谢产物，其中3种原型成分是首次被鉴定出来的。这些原型和代谢物主要是单萜、三萜、有机酸和黄酮类化合物（图3A-C）。

根据这些代谢物和红花的主要活性成分hydroxysafflower yellow A（共55种），本研究在公共数据库中进行了靶点预测，并获得了373个潜在的蛋白靶点。功能富集分析结果显示，这些靶点参与的通路主要涉及内分泌、免疫和神经系统等生物过程（表2）。

基于以上通路，本研究又对HHXYT的草药靶点和原型靶点进行独立的富集分析，并发现6种草药和9个原型都至少富集到表2里20条通路中的3条（图4），说明这6种草药和9个原型，可能在HHXYT治疗MGH中发挥关键作用。

3、HHXYT改变了血清代谢组

该研究进一步采用代谢组学分析，鉴定了HHXYT干预下大鼠血清中的内源性差异代谢物。主成分分析结果提示，假手术组、MGH组、HHXYT低剂量组和HHXYT高剂量组的血清样本在阳性和阴性模式下均有明显的分离（图5A-B），说明样本间存在显著差异。通过组间比较，研究共筛选出58种内源性差异代谢物（图5C）。其中HHXYT高剂量组的5个代谢物，在疾病组中显著变化后，又在高剂量药物组中被反向调节（图5D）。这些差异代谢物，其中的68%是脂类代谢物（图5E）。这些结果提示，HHXYT对乳腺增生大鼠的脂质代谢，尤其是激素紊乱有明显的调节作用。

4、HHXYT干预对代谢模块的影响

随后研究通过扩散核算法，筛选与差异代谢物节点较接近的代谢物，从中构建了19个独立网络模块（图6）。其中前三个模块包含了，从大鼠血浆中筛选到的与HHXYT相关的代谢物。

通过KEGG对这三个模块中的代谢产物进行富集分析，结果发现第一个模块中的代谢产物主要参与类固醇激素的生物合成、皮质醇的合成与分泌、卵巢类固醇的生成等途径；第二个模块中的化合物参与初级胆汁酸的生物合成和胆汁分泌；第三个模块与甘油磷脂代谢和不饱和脂肪酸的生物合成有关。这些通路与表2中的通路有所重合，说明HHXYT潜在靶点涉及的通路，与大鼠血清中代谢紊乱的调控是一致的。

5、HHXYT潜在靶点及代谢模块的网络药理分析

通过网络药理学分析，研究发现HHXYT的靶基因与MGH的疾病靶点之间存在87个基因的重合（图7A）。对HHXYT的靶基因进行PPI分析后发现，参与网络构建的114个药物靶点，其中有54个也是疾病靶点（图7B）。通过计算网络中节点的拓扑结构，本研究筛选到了PPI网络中的4个核心基因（图7C）。接着研究在MetaboAnalyst平台上，基于图6中第一个和第二个模块中的内源性差异代谢物，构建了代谢物-基因网络（图7D-E），并从中筛查到了3个核心基因。

基于这7个核心基因，本研究进一步构建了草药-成分-靶点网络（图8A），其中包含了6种草药、17种代谢成分和7个关键靶点。随后研究通过分子对接，对5个关键靶点与成分之间的靶向结合进行了验证，结果发现有14对配体受体复合物的对接得分小于?5 kcal/mol（表3），并在图8B-F中展示了其中5对配体受体复合物的对接3D结构。

6、HHXYT及其成分对鞘细胞睾酮合成的影响

最后本研究开展了细胞性激素合成实验，结果发现添加了促黄体生成素的细胞，细胞增殖率和睾酮水平显著增加；而加入促卵泡激素后，细胞数量无明显变化，且未监测到雌二醇的分泌（图9A-B）。

接着，研究人员用不同浓度的地塞米松刺激细胞，再用不同浓度的HHXYT和其主要活性成分刺芒柄花素（图9C）进行干预。结果发现HHXYT和刺芒柄花素，可以显著抑制由地塞米松（浓度大于10）引起的睾丸激素水平的升高（图9D），说明HHXYT和刺芒柄花素具有抑制睾丸激素分泌的作用。结合之前的研究报道，本文最后展示了卵泡中鞘细胞和颗粒细胞合成睾酮和雌二醇的途径（图9E），并将本研究发现的几个关键靶点在通路中的作用进行了标注。

小编叨叨：

纯网络药理学想要做出彩是很难的，但是只要加上实验分析，网络药理学绝对是锦上添花的存在。尤其是整合代谢组学，并不属于难度很高的分析，且实验成本也相对较低。因此大家不要发愁网药难发，多看看文献更新下自己的知识储备，相信一定会有拨开云雾见青天的那天。